Petite mise au point sur le Rember, par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière Abstract Alzheimer, N°4, avril 2009

«C'est la plus importante avancée depuis la découverte des lésions de la maladie par Aloïs Alzheimer en 1907...»
Inutile de dire qu'une telle annonce a fait l'effet d'une bombe en juillet 2008.
Cette annonce, volontairement accrocheuse, a été très bien relayée par les médias dans le monde entier : le Rember a fait parler de lui comme aucun autre médicament ne l'avait fait jusque là.
Qu'en est-il réellement ?

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Chicago : quelques nouveautés dans le domaine de la thérapeutique

Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008.
Sources : Lancet, Neurology

La 11ème International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) s'est tenue à Chicago du 26 au 31 juillet 2008.
Rassemblant plus de 5000 participants, cette réunion est devenue un grand carrefour où se rencontrent les alzheimérologues du monde entier.
On ne peut pas dire que de grandes nouveautés y aient été révélées, mais quelques informations concernant les essais thérapeutiques en cours ont été données.
Beaucoup attendaient la présentation sur les essais d'immunisation menés par Elan qui consistent en l'administration d'un anticorps monoclonal (Bapineuzumab).
Faite par Sid Gilman (University of Michigan, Ann Arbor), elle a confirmé les éléments connus à savoir que l'essai de phase 2 ne montre, globalement pas d'effet bénéfique.
Si, par contre, on ne tient compte que des sujets non apoE 4, le bénéfice sur l'ADS cog est très net.
S.Gilman a jugé le produit bien toléré en dépit de trois morts dans le groupe traité (sur une centaine de sujets) contre aucun dans le groupe placebo et d'une dizaine de cas d'œdème vasogénique.
Ces résultats qui sont diversement interprétés dans la communauté scientifique d'autant plus que la communication de Gilman n'a pas pu être suivie d'une discussion suscitent une interrogation que viennent renforcer les données récemment publiées par James Nicoll et ses collègues (University of Southampton) dans le Lancet au sujet de l'essai avec le vaccin AN1792 (qui était une immunisation active avec l'antigène, à savoir la ß-amyloïde de42 acides aminés, et non un anticorps) sont porteuses d'une autre ambigüité :
il apparaît que cette procédure a effectivement nettoyé le cerveau des plaques amyloïdes mais sans que cela s'accompagne d'un ralentissement du processus pathologique, en tout cas tel qu'on peut l'évaluer par le moyen de tests cliniques disponibles1.
Signe des temps, la communication de S.Gilman sur le bapineuzumab a fait l'objet d'un traitement en direct par la presse financière.
Les journalistes économiques écrivaient leur article tout en écoutant la présentation.
Résultat : en dépit des commentaires très favorables de l'orateur, le cours d'Elan et de son partenaire Wyeth qui doit commercialiser le médicament se sont effondrés à Wall Street dans l'heure qui a suivi !

Nouveau venu dans l'arsenal des thérapeutiques potentielles, le Dimebon a fait lui aussi l'objet de présentations, lesquelles complètent l'article récent de Rachelle Doody (Baylor College of Medicine, Houston) dans le Lancet2.
Ce produit d'origine russe est un anti-histaminique.
Il a fait l'objet d'une étude clinique portant sur 183 patients russes atteints d'une forme légère à modérée de maladie d'Alzheimer.
Non seulement ce médicament exercerait une activité symptomatique mais son bénéfice thérapeutique continuerait à s'accroitre tout au long des 18 mois de l'étude.
Selon David Hung, de la société Medivation qui mène des recherches sur le Dimebon, ce produit agirait selon un mécanisme original exerçant un effet protecteur sur les mitochondries.
On attend donc à la fois une duplication de l'étude publiée dans le Lancet (une étude de phase 3 doit être réalisée en Europe, aux Etats-Unis et en Amérique du Sud) et des publications scientifiques concernant son mécanisme d'action dans les revues scientifiques.
Plus original, Claude Wischik (University of Aberdeen et TauRx Therapeutics) a montré les données cliniques sur le Rember, présenté comme la première thérapeutique ciblant la protéine tau.
Le bénéfice sur l'ADAS Cog serait sensible (4 points) mais l'essai souffre d'imperfections méthodologiques.
Sur le plan chimique, on rappellera que le composé actif du Rember n'est pas autre chose que le chlorure de methyl-thioninium, plus connu sous le nom de Bleu de méthylène, en particulier pour le marquage des tissus en microscopie!
Enfin, Jeffrey Kaye (Oregon Health & Science University) a montré les données d'imagerie relatives à son essai de l'effet préventif de l'extrait de Ginkgo biloba3.
Cet essai a donné une intéressante indication de l'effet préventif de ce produit.
Cette fois-ci Kaye montre un effet significatif sur la réduction du volume cérébral total, évalué par IRM, chez ces sujets âgés mais en bonne santé suivis durant trois ans.
Il en conclut que l'extrait de Ginkgo biloba peut modifier le processus pathogénique lui-même.

Enfin, côté mauvaise nouvelle, le Flurizan, testé en phase 3 par Myriad s'est avéré inactif en dépit des données expérimentales intéressantes relatives à son action sur la ß-amyloïde.
Ceci dit, par delà un certain pessimisme accompagnant les résultats négatifs, plusieurs commentateurs, tant parmi les fondamentalistes que parmi les cliniciens mettaient l'accent sur les insuffisances méthodologiques de certaines études ainsi que sur le fait qu'on ne saurait conclure à la négativité d'un médicament à la suite d'un essai de phase 2.

[1] C.Holmes, D.Boche, D.Wilkinson, G.Yadegarfar, V.Hopkins, A.Bayer, R.W.Jones, R.Bullock, S.Love, J.W.Neal, E.Zotova, J.A.Nicoll : Lancet, 2008, vol.372, 216-223
[2] R.S.Doody, S.I.Gavrilova, M.Sano, R.G.Thomas, P.S.Alsen, S.O.Bachurin, L.seely, D.hung : Lancet, 2008, vol.70, 1809-1817
[3] H.H.Dodge, T.Zitzelberger, B.S.Oken, D.Howieson, J.Kaye : Neurology, 2008, vol.70, 1809-1817

Démence et neuropathologie : la corrélation diminue avec l'âge

Extrait d'Alzheimer Actualités, Novembre-Décembre 2009.
Source The New England Journal of Medicine

Le lien entre les lésions neuropathologiques qui définissent officiellement la maladie d'Alzheimer et les signes cliniques de démence fait l'objet de discussions.
Les données de l'étude épidémiologique Cognitive Function and Aging Study, menée sous la direction de Carol Brayne (University of Cambridge, GB) ne sont pas faites pour mettre un terme aux débats.
Les chercheurs impliqués ont examiné 456 cerveaux de sujets morts entre 69 et 109 ans et évalué la relation entre la présence des plaques séniles, des dégénérescences neurofibrillaires d'une part et d'une démence (selon les critères du DSM-III-R) d'autre part.
Il apparaît que la corrélation est très élevée jusqu'à l'âge de 75 ans (odds ratio : 8.63) mais beaucoup moins après 95 ans (odds ratio : 2.48).
Aux âges avancés, la sévérité de l'atteinte neuropathologique de type alzheimer n'est pas très nettement élevée chez les sujets déments que chez les autres.
¹ Cette observation curieuse tend plutôt à conforter celles acquises précédemment.
Si les lésions neuropathologiques classiquement prises en considération constituent de bien piètres critères chez ces vieux, peut-on en proposer un autre plus discriminant?
L'atrophie cérébrale semble plus intéressante à cet égard puisque sa relation avec la démence, forte à 75 ans (odds ratio : 5.11) ne se réduit pas à 95 ans (odds ratio : 6.10).

¹.G.M. Savva, S.B.Wharton, P.G.Ince, G.Forster, F.E.matthews, C.Brayne : The New England Journal of Medicine, 2009, vol.360, 2302-2309

Epidémiologie : Des nouvelles inquiétantes

Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008.
Source : Lancet

A en juger par les données présentées à l'occasion de la 11ème International Conference of Alzheimer's Disease( Chicago, 26-31 juillet 2008) l'évolution en cours a de quoi inquiéter.
John Morris (University School of Medicine, St.Louis) a fait état de travaux sur des biomarqueurs de la maladie tels que l'évaluation de la charge amyloïde par le composé dit de Pittsburgh ou des dosages dans le liquide céphalorachidien qui suggèrent qu'un pourcentage élevé de personnes du troisième âge doivent être considérées comme alzheimériennes sur le plan neuropathologique même si elles n'en présentent pas les symptômes (près de la moitié des personnes de 70 ans si on se rallie aux critères les plus larges).
De son côté, Ronald Petersen (Mayo Clinic), "père" du MCI (mild cognitive impairment) révèle que, chaque année, 5.3% des sujets dont l'âge est compris entre 70 et 89 ans basculent dans le MCI.
Or, les éléments disponibles jusqu'alors donnaient à penser que ce chiffre aurait du se situe aux alentours de un à deux pour cent!
Bien qu'il soit toujours difficile de savoir de quelle manière il convient d'interpréter ces données, il ne fait guère de doute désormais que, en plus des sujets dûment étiquetés atteints de maladie d'Alzheimer, de très nombreux autres sont sur la voie qui mène à cette pathologie…

Par ailleurs, les données en provenance des pays en voie de développement sont tout autant pessimistes si l'on en juge par les travaux du Groupe 10/66, ainsi désigné parce qu'on estime que dans les vingt pays auxquels il s'intéresse (Chine, Inde, Mexique, Cuba, Venezuela, Pérou, etc.) on pense que seuls 10% des déments sont recensés alors qu'ils abritent 66% de ceux que comptent la planète.
Leur étude à grande échelle porte sur les sujets de 65 ans et plus, vivant dans des milieux culturels très divers, mais à niveau éducationnel rudimentaire et à revenus faibles.
Ils leur ont appliqué des modalités de diagnostic de démence localement plus adaptés que le DSM-IV.
Pas moins de 15 000 interviews ont été réalisées.
On pensait que la prévalence des démences varierait, en fonction des lieux, entre 0.4 et 6.4%.
Elle s'étend en réalité entre 5.6 et 11.7%!
Les femmes sont plus affectées que les hommes et l'incidence de la démence double tous les sept ans et demi1.

[1] J.J Rodriguez, C.P.Ferri, D.Acosta, M.Guerra, y.huang, K.jacob, E.krishnamoorthy, A.Salas, A.L.Sosa, I.Acosta, ME.Dewey, C.gaona, A.Jotheeswarab, S.Li, D.Rodriguez, G.Rodriguez, P.S.Kumar, A.Valhuerdi, M.Prince ; Lancet, 2008, vol.25, 464-474

Actualités de la maladie d'Alzheimer par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière, septembre 2008.

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Déficit en vitamine D et baisse des fonctions cognitives

Extrait d’Alzheimer Actualités, Mars-Avril 2010. Source : Neurology

L’idée de l’influence d’un déficit vitaminique dans l’affaiblissement des capacités cognitives du sujet âgé n’est pas nouvelle, tout particulièrement en ce qui concerne la vitamine D.
On sait déjà que le récepteur de la vitamine D est exprimé dans le cerveau, de même que l’enzyme activatrice de cette vitamine laquelle présente par ailleurs la propriété d’agir sur l’expression de facteurs neurotrophiques, de protéines liant le calcium, ainsi que de cytokines inflammatoires, de même que de stimuler la croissance neuritique.
A ces considérations biologiques s’ajoute le fait que les personnes âgées présentent très fréquemment une déficience causée par une mauvaise alimentation ou un ensoleillement trop faible.
Ce déficit peut-il donc favoriser la perte des fonctions cognitives, voire la survenue de la démence?
Trois articles parus dans la revue Neurology nous apportent à cet égard des informations plus précises.
Le premier provient de chercheurs de la Tuft University et d’autres établissements de Boston.
Il porte sur 318 participants (âge moyen : 73.5 ans) dont 14% étaient considérés comme déficients en vitamine D et 44% comme insuffisants (ces éléments sont évalués par le moyen du dosage de la 25 hydroxyvitamine D, métabolite classique de cette vitamine).
La baisse en vitamine D s’est trouvée effectivement associée à un risque accru de démences de causes diverses, Alzheimer y compris, ainsi que d’accident vasculaire cérébral, avec ou sans démence, ainsi qu’aux indicateurs évalués par RMN, de risque cérébrovasculaire. ¹ La seconde étude concerne l’étude EPIDOS portant à l’origine sur l’épidémiologie de l’ostéoporose.
752 femmes âgées de plus de 75 ans ont été réparties en deux groupes en fonction de leur déficience en vitamine D.
Les médecins d’Angers qui ont réalisé cette étude ont identifié une déficience chez 17% des sujets qui s’est avérée associée à de plus faibles performances sur l’échelle SPMSQ (le questionnaire de Pfeiffer).
² La troisième étude, réalisée à Minneapolis sur une cohorte de 1604 sujets de sexe masculins enrôlés dans une enquête sur le risque de fracture ostéoporotique n’aboutit pas à la même conclusion.
Les auteurs ont identifié une relation entre faible niveau de vitamine D et fonction cognitive (évaluée parle moyen du MMS et du Trail Making Test Part B), mais elle n’atteint pas le niveau de la signification statistique.

Dans l’ensemble, ces études confirment de façon non ambiguë le poids de la déficience en vitamine D chez le sujet âgé.
En dépit de la non significativité de la troisième, elles sont plutôt de nature à établir une relation entre ce déficit et l’affaiblissement des fonctions cognitives.
Ceci ne nous donne pas directement une explication causale du phénomène.
On peut imaginer que la déficience vitaminique exerce un effet délétère ou bien que la baisse des fonctions mentales favorise une mauvaise alimentation et une exposition réduite à l’ensoleillement.
De plus, ces enquêtes ne nous disent pas si un apport alimentaire en vitamine D peut exercer un effet bénéfique.

1 J.S.Buell, B.Dawson-Hughes, T.M.Scott, D.E.Weiner, G.E.Dallal, W.Q.Qui, P.Bergethon, I.H.Rosenberg, M.F.Folstein, S.patz, R.A.Bhadelia, K.L.Tucker : Neurology , 2010, vol.74, 18-26.
2 C.Annweiler, A.M.Schott, G.Allali,S.A.Bridenbaugh, R.W.Kressig, P.Allain, F.R.Hermann, O.BEauchet: Neurology, 2010, vol 74, 27-32.
3 Y.SLinin, M.L.Paudel, B.C.Taylor, H.A.Fink, A.Ishnani, M.T.Canales, K.Yaffe, E.Barret-Connor, E.S.Orwoll, J.M.Shikany, E.S.LeBlanc, J.A.Cauley, K.E.Ensrud : Neurology, 2010, vol 74, 33-41.

La caféine contre la maladie d'Alzheimer ?

Extrait d'Alzheimer Actualités, Novembre-Décembre 2009.
Source Journal of Alzheimer's Disease

Plusieurs enquêtes épidémiologiques suggèrent que la consommation de café exercerait un effet protecteur contre la maladie d'Alzheimer.
Telle est notamment le résultat de l'étude finnoise portant sur 1400 seniors1.
Les travaux expérimentaux de chercheurs de l'University of South Florida, à Tampa apportent des indices plus directs en faveur de cette hypothèse.
Ces scientifiques ont soumis des souris transgéniques alzhéimérisées, porteuses de la mutation dite suédoise, à un traitement à base de caféine.
Ils ont mis en évidence non seulement une réduction des niveaux de β-amyloïde (Aβ), liée à la suppression à la fois de la β- et de la γ-sécrétases, mais aussi une diminution des dépôts dans l'hippocampe et le cortex entorhinal ainsi qu'une meilleure mémoire de travail.
Cet effet bénéfique se manifeste même chez les animaux chez lesquels existent déjà des dépôts d'Aβ substantiels2.
Détail particulièrement remarquable :
que ce soit chez la souris transgénique jeune ou âgée, même une administration aigue de caféine diminue rapidement la charge amyloïde dans le cerveau et dans le plasma, sans affecter l'élimination d'Aβ.
La même étude montre que les niveaux plasmatiques d'Aβ ne constituent pas un bon index des dépôts dans le cerveau ou des performances cognitives3.

1 M.H.Eskelinen, T. Ngandu, J.Tuomilehto, H.Soininen, M.Kivipelto : Journal of Alzheimers'Disease, 2009, vol 16, 85-91.
2 G.W.Arendash, T.Mori, C.Mao, L.Mamcarz, M.Runfeldt, A. Dickson, K.Rezal-Zadeh, J.Tan, H.Potter : Journal of Alzheimer's Disease, 2009, vol 17, 661-680.
3 C.Cao, J.R.Cirrito, X.Lin, L.Wang, D.K.Verges, A.Dickson, M.Mamcarz, C.Zhang, T.Mori, G.W.Arendash, D.M.Holtzman, H.Potter : Journal of Alzheimer's Disease, 2009, vol 17, 681-697.

Un haut niveau éducatif ne serait bénéfique qu'avant la survenue de l'Alzheimer

Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008.
Source : Neurology

Plusieurs observations mettent en évidence une corrélation entre le niveau d'éducation et le risque de survenue de maladie d'Alzheimer.
Mais le rôle de ce paramètre dans l'évolution du mal après son apparition est bien moins clair.
Des études ont toutefois montré que le déclin serait plus net chez les sujets les mieux éduqués.
Thomas Koepsell et ses collègues de l'University of Washington à Seattle ont voulu en savoir plus en étudiant une cohorte de 2051 participants âgés de 65 ans et plus suivis dans 27 centres de recherche sur la malacie d'Alzheimer.
Il en ressort qu'un niveau éducatif élevé est bien associé à un sore plus favorable sur le MMSE chez les sujets non malades ou atteints de forme légère.
Il va de 19.6 chez les individus du niveau éducatif le plus faible à 25.9 chez ceux du niveau le plus élevé (en moyenne).
Par contre, avec l'avancée de la neuropathologie, les différences s'annulent, les scores étant de 7.1 et 8.6 respectivement1.

[1] T.D Koepsell, B.F.Kurland, O.Harel, E.A.Johnson, X.-H Zhou, W.A.Kukull: Neurology, 2008, vol.70:1732-1739

La reconnaissance des visages et de leurs émotions dans les démences neurodégénératives

Laurence Chaby,
1. Cnrs,UMR 8189, Laboratoire de Psychologie et Neurosciences Cognitives, Boulogne-Billlancourt, France,
2. Université Paris Descartes, Boulogne-Billlancourt, France
Extrait d'Alzheimer Actualités, Novembre-Décembre 2009. Source Psychol Neuropsychiatr Vieil.

Un aspect crucial du fonctionnement social consiste en la capacité d'identifier ses pairs et de déterminer leur état émotionnel, notamment par le biais de leur visage.
Ces processus complexes, qui se font pourtant pour la plupart d'entre nous de façon automatique, occupent une large part de notre cerveau¹ et font partie des prérequis nécessaires pour s'adapter au comportement d'autrui, inférer ses états mentaux et être en empathie avec lui.

Chez les patients atteints de démences neurodégénératives (e.g., maladie d'Alzheimer, démence frontotemporale et démence sémantique, maladie de Parkinson, maladie de Huntington) les résultats d'études récentes montrent que la reconnaissance de l'identité et de l'expression faciale d'un visage peut être altérée.
Bien qu'encore peu évaluées en pratique clinique, ces difficultés pourraient constituer un marqueur diagnostique et permettraient d'expliquer en partie les symptômes comportementaux et psychologiques des démences (SCPD) souvent associés à la maladie et qui constituent une charge pour les aidants.

Des diététiciens à disposition en CMRR

D'après les propos du Dr Micheline Michel-Jondet, Gériatre, CHU de Rennes et de Dominique Le Corre, Diététicienne, CHU de Rennes.
Le cahier des centresmémoire, décembre 2009, publié par Abstract Alzheimer

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Journal télévisé de France 2, le 26 janvier 2010

Une nouvelle molécule (une protéine) vient d'être découverte par le Professeur Baulieu et son équipe qui peut agir activement sur la maladie d'Alzheimer.

Conférence de l'IFRAD sur la maladie d'Alzheimer, le lundi 22 juin 2009

Docteur Olivier de Ladoucette: Les projets de la Fondation IFRAD.
Professeur Bruno Dubois: Les malades jeunes
Professeur Mathieu Ceccaldi: Les avancées thérapeutiques
Professeur Didier Hannequin: la génétique et la maladie d'Alzheimer